Teljesíts egy egyedülálló kihívást egy történelmi forgatókönyv alapján - A sárgaláz járvány.

1853 van, és New Orleansban megfékezhetetlen sárgaláz-járvány tört ki. Több közeli város lakói is megfertőződnek, és komoly a félelem, hogy ha nem tesznek időben intézkedéseket, több városra is átterjed a betegség.

A helyzetet tetézi, hogy a régióban nincs vasút, és nagyon nehéz a városokba gyorsan eljuttatni a gyógyszereket. Építse ki saját vasúti hálózatát, hogy gyorsan el tudja látni a gyógyszereket a régióban, és segítsen a tudósoknak időben megtalálni az oltóanyagot, hogy több embert megmentsen a fertőzéstől.

A Yellow Fever DLC további öt egyedi játékosportrét is tartalmaz a többjátékos játékmenetekhez.